近日金八号配资，中国农业科学院上海兽医研究所/丁铲团队在《Cell Reports》上在线发表了题为“Pexophagy-driven redox imbalance promotes virus-induced ferroptosis”的研究型论文。该研究发现新城疫病毒（NDV）感染诱导细胞内抗氧化基因下调和活性氧（ROS）产生，打破氧化还原稳态，造成过氧化物酶体过载性损伤。经ATM-PEX5-p62轴触发过氧化物酶体选择性自噬。过氧化物酶体自噬的发生使得细胞内二价铁离子（Fe2+）增加，过量的Fe2+引发芬顿反应，进一步诱导细胞发生铁死亡。该机制同样在其他RNA病毒中得到了验证，包括禽流感病毒（AIV）和水疱性口炎病毒（VSV）。该研究揭示了病毒感染引起的氧化应激、过氧化物酶体自噬和细胞铁死亡三者之间的关系，为深入理解病毒感染诱导细胞死亡提供了新见解。
Pexophagy驱使的氧化还原失衡在病毒诱导的铁死亡中的作用机制模式图
铁死亡是一种氧化型程序性细胞死亡形式，其特征是细胞内游离的Fe2+过载和的积累。过多的Fe2+与过氧化氢（H2O2）发生芬顿反应金八号配资，产生大量超氧自由基（O2·-）和羟基自由基（•OH）。这些活性氧与细胞膜中的多不饱和脂肪酸反应，导致氧化降解，最终触发铁死亡。过氧化物酶体是维持细胞氧化还原稳态的关键细胞器。病毒会诱导氧化应激并降解过氧化物酶体，但其机制和后果仍不清楚。
该研究系统地探讨了病毒诱导的过氧化物酶体自噬如何调节过氧化物酶体稳态。以NDV为病毒感染模型，发现了NDV感染诱导抗氧化基因下调，并导致ROS的累积，这加剧了过氧化物酶体过载性损伤。同时，NDV感染还引起了细胞DNA修复相关激酶ATM的磷酸化，并从细胞核转移至过氧化物酶体，使过氧化物酶体膜表面穿梭蛋白PEX5发生泛素化，进而招募自噬受体p62，推动过氧化物酶体自噬的发生。进一步研究发现，过氧化物酶体自噬的发生促进细胞Fe2+、脂质ROS、丙二醛（MDA）的含量升高，这加剧了铁死亡进程。值得注意的是，在其他RNA病毒中也能观察到类似的机制，如水泡性口炎病毒（VSV）和H9N2禽流感病毒（AIV）。
NDV感染诱导过氧化物酶体自噬金八号配资
本研究取得系列重要发现：（1）NDV感染诱导细胞内大量抗氧化基因下调，ROS过量产生，破坏了氧化还原稳态；（2）ROS的剧增导致过氧化物酶体过载性损伤，促使ATM磷酸化并发生胞质易位，定位到过氧化物酶体上，对过氧化物酶体膜表面的穿梭蛋白PEX5泛素化，进而招募自噬受体p62，触发过氧化物酶体自噬发生，经溶酶体降解氧化-抗氧化酶（大部分是以铁离子为核心的铁基酶）。（3）Pexophagy使得相关酶在溶酶体这一不稳定铁池中解离，并急剧释放到胞质中，与H2O2发生芬顿反应，产生大量氧化脂质，导致细胞铁死亡的发生；（4）感染其他RNA病毒的细胞也会通过过氧化物酶体自噬诱导铁死亡的发生，包括禽流感病毒（AIV）和水疱性口炎病毒（VSV）。总的来说，该研究创新地揭示了病毒感染通过ATM-PEX5-p62轴介导的过氧化物酶体自噬是如何破坏氧化还原稳态以促进铁死亡，强调了病毒感染、过氧化物酶体降解和程序性细胞死亡之间的联系，为深入理解病毒与宿主之间的互作关系提供了新见解。
NDV感染经过氧化物酶体自噬触发铁死亡发生
中国农业科学院上海兽医研究所/上海交通大学丁铲教授，中国农业科学院上海兽医研究所孙英杰研究员为论文共同通讯作者，中国农业科学院上海兽医研究所博士生姜慧为论文第一作者。该研究得到国家自然科学基金国际合作重点项目（32220103012）、国家自然科学基金（32122085和32030108）以及国家重点研发计划（2022YFD1800100）的资助。
本期编辑：木木
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